Identificata la via di resistenza
del glioblastoma alla temozolomide
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 25 maggio
2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La gravissima prognosi del glioblastoma, la peggiore nell’ambito delle
neoplasie del cervello, impone almeno il tentativo di prolungare il più
possibile la vita dei pazienti, nonostante i deludenti esiti dei vari
chemioterapici introdotti in terapia. Grandi aspettative erano state riposte
nell’impiego del chemioterapico temozolomide, per la notevole efficacia
dimostrata in vitro e nella sperimentazione clinica, ma ben presto è
risultato evidente che molti pazienti erano resistenti alla sua azione
farmacologica. Il problema della resistenza rimane l’ostacolo maggiore per un
trattamento efficace di questa grave patologia oncologica.
Sulle prime, l’obiettivo sperimentale è stato identificato nella
neutralizzazione dell’attivazione della fosfatidil-inositolo 3-chinasi (PI3K)
che determina la resistenza alla temozolomide, e appariva come un agevole
target farmacologico. Ma è poi è risultato evidente che il blocco non
selettivo delle chinasi PI3K, ossia PI3Kα/β/δ/γ, causava
effetti indesiderati anche gravi. Per questo, l’imperativo della ricerca in
quest’ultimo periodo è stato l’indagine accurata sulle singole chinasi nella chemiosensitività del glioblastoma.
Kevin J. Pridham e colleghi hanno individuato nella
via di segnalazione PI3Kβ il meccanismo responsabile della resistenza del
tumore maligno gliale alla chemioterapia: bloccando questa via le cellule del
glioblastoma divenivano più sensibili alla temozolomide.
(Pridham K. J. et al. Selective regulation of chemosensitivity in
glioblastoma by phosphatidylinositol 3-kinase beta. iScience 27 (6): 109921, June 21, 2024).
La provenienza degli autori
è la seguente: Fralin Biomedical Research Institute
at VTC, Roanoke, VA (USA); Department of Internal Medicine, Virginia Tech
Carilion School of Medicine, VA (USA); Department of Biomedical Engineering,
Pennsylvania State University, University Park, PA (USA); Huck Institutes of
the Life Sciences, Pennsylvania State University, University Park, PA (USA);
Center for Structural Oncology, Pennsylvania State University, University Park PA
(USA); Faculty of Health Science, Virginia Tech, Blacksburg, VA (USA).
Kevin J. Pridham e colleghi hanno innanzitutto
rilevato che le chinasi PI3K erano espresse in modo diseguale nel glioblastoma,
con PI3Kβ ai livelli più alti. I pazienti con deficit di MGMT (06-metilguanina-DNA-trasferasi)
ed alti livelli di PI3Kβ, definiti “MGMT-deficient/PI3Kβ-high”,
erano meno sensibili alla temozolomide e andavano incontro a una prognosi
peggiore. In coerenza con queste evidenze cliniche, a livello di patologia
cellulare si rileva che le cellule del glioblastoma dei pazienti “MGMT-deficient/PI3Kβ-high” erano resistenti all’azione
farmacodinamica della temozolomide.
Perturbazioni di PI3Kβ, ma non delle altre chinasi, determinavano
sensibilizzazione alla temozolomide delle cellule del glioblastoma, così come
del tumore nel suo insieme, dei pazienti “MGMT-deficient/PI3Kβ-high”.
Infine, è interessante notare che gli inibitori selettivi di PI3Kβ e
la temozolomide, con azione sinergica, mitigavano la crescita delle cellule
staminali del glioblastoma.
Questo studio presenta l’individuazione del ruolo specifico di PI3Kβ
nella chemioresistenza del glioblastoma alla
temozolomide: una scoperta che
consente una nuova strategia terapeutica, consistente nel blocco di PI3Kβ per sensibilizzare il tumore al
chemioterapico, da realizzare associando alla temozolomide un farmaco
che neutralizza il meccanismo molecolare di resistenza.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto
Colonna
BM&L-25 maggio 2024
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